费城一个毫无征兆的宁静早晨，前联合国调查员盖瑞·雷恩（布拉德·皮特 Brad Pitt 饰）驾车载着妻子凯伦（米瑞·伊诺丝 Mireille Enos 饰）和两个女儿蕾切尔（Abigail Hargrove 饰）、康妮（Sterling Jerins 饰）外出。谁知原本快乐的气氛很快变为恐慌与死亡所替代，连环的爆炸，惊恐逃散的人群，无序的车祸以及啃咬他人的丧尸，繁华大都会转瞬沦陷。盖瑞费尽九牛二虎之力带着妻女逃生，最终逃到联合国副秘书长所在的航母上，进而得知包括美国总统在内的数名大国首脑均已死亡，丧尸病毒业已蔓延全球。为了阻止世界毁灭，格里无奈受命，和来自哈佛的病毒学博士法斯巴克（Elyes Gabel 饰）前往病毒的源头之地寻找解除危机的办法。　　这是一场几乎完全没有希望且充满磨难的征程，世界命运危在旦夕……

第六季中，故事始终以两条叙事线索展开。其中一条，他们在岛上。另外一条，他们也坐过那班飞机，但飞机没有出事，因此每个人都在岛外过着完全不同的生活。戴斯蒙发现两个世界之间的连接点，他于是一个个地去找那些曾经同机的人，用各种极端的方式让他们“回忆”起在岛上那段其实他们并没有经历过的日子。很多从不相识的人因此走到了一起，相爱，幸福地生活在一起。而在岛上，他们早就因种种缘由失去了彼此。最后，杰克在父亲的葬礼上见到这些同伴们幸福的笑脸，他也笑了。一直以来在宿命和责任中挣扎的杰克，在“醒”来的那一刻，真正解脱了。

为了应对911之后日益猖獗的恐怖主义，美国总统亨利·阿什顿（威廉·赫特 William Hurt 饰）与西方各国以及阿拉伯国家首脑相约西班牙的萨拉曼卡，将在此缔结全新的反恐同盟。是日阳光明媚，广场人头攒动，不同社会背景之人齐齐聚集，嘈杂万分。阿什顿总统的车队在一片欢呼和反对声中到来，六个月前为保护总统而遭到枪击的资深探员托马斯·巴恩斯（丹尼斯·奎德 Dennis Quaid 饰）冲在最前方，警觉地监视着来自周遭一切可疑之人。谁知，当总统正准备发表演说时，两发子弹击中了他。广场顿时大乱，有人仓皇而逃，有人冲向主席台，有人则趁乱制造祸端。随之而来的爆炸将这美好的一日彻底毁灭。　　通过电视台女导播、阿什顿总统、巴恩斯以及几名和此事件有关之人的视角，血腥一日背后的真相逐步得到还原……